4月11日，Veru公司宣布，sabizabulin（bisindole）使中重度新冠住院患者的相对死亡风险降低了55％。因数据较好，独立数据监察委员会（IDMC）建议提前终止该临床试验。Veru计划近期与FDA沟通，寻求紧急使用授权（EUA）。
Sabizabulin是由Veru开发的一款口服微管蛋白抑制剂，属于ADC类药物，通过抑制微管蛋白，阻断新冠病毒沿微管的细胞内运输。同时，该药具有抗炎作用，可以防止新冠病毒感染引起的细胞因子风暴。
新冠口服药III期成功，Veru股价大涨超180％。
目前临床试验或已上市ADC药物所用的细胞毒素约6-8个，主要是天然来源，按作用方式可大致分为三类：（1）微管蛋白抑制剂（奥利斯他汀类Auristatins和美登素生物碱类DMs）；（2）DNA合成抑制剂（卡奇霉素calicheamicin、多米卡星duocarmycin，及吡咯并苯二氮䓬类pyrrolobenzodiazepine，PBDs等）；（3）拓扑异构酶抑制剂和RNA聚合酶2抑制剂（喜树碱衍生物和α-鹅膏蕈碱）。其中最常见的是微管蛋白抑制剂，占临床开发中的ADC药物的一半以上。
ADC是偶联药物下的一种，除了ADC外，还有核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）等。而ADC是偶联家族中的大热门，吸引着广泛地市场关注。
行业发展历程
海外发展历程
ADC药物的概念早在1913年由Paul Ehrlich提出，但受到技术限制（较高的脱靶性及较高的合成技术门槛等），ADC药物发展较慢；随着科学家们后期逐步攻克阻碍，提高药物安全性、降低脱靶性、降低毒副作用，直到近几年ADC药物才迎来快速发展。
第一代ADC药物可以追溯到
辉瑞 和惠氏联合研制的Mylotarg，该药物针对的是急性髓细胞性白血病，于2000年5月加速审批，2010年撤回审批并在2017年重新申请审批。第一代药物的问题主要可以归纳为抗原特异性低、毒性载荷不够强且接头不稳定。
第二代ADC药物代表有武田和西雅图联合研制的Adcetris和罗氏的Kadcyla，两种药物分别在2015和2013年完成审批，适应症分别为毛细胞白血病和系统型间变性大细胞淋巴瘤以及HER2阳性乳腺癌。第二代ADC药物普遍采用了毒性更强大的小分子，克服了第一代毒性载荷不够的缺点，但仍然采用了传统化学方式的偶联且接头稳定性不佳，容易在血液中裂解造成严重毒副作用。
第三代ADC药物有
阿斯利康 的Lumoxiti、罗氏的Polivy、GSK的Blenrep等，第三代药物的批准时间普遍集中在2018年后，除阿斯利康的Lumoxiti的适应症为毛细胞白血病以外，其他第三代ADC药物的适应症普遍为癌症；如罗氏的Polivy的适应症为弥散性大B细胞淋巴癌等。第三代药物的优越性主要体现在定点偶联技术的发展，解决了前一代抗体偶联比均一性差的问题，使得抗体在体内分布、代谢和排泄等变得简单，受欢迎程度高。
国内发展历程
与国外企业相比，国内ADC药物开发企业在相关技术上仍处于落后状态，部分企业在当前已有的ADC技术平台上进行调整已适应自身ADC的构建；也有企业选择引进技术平台或者药物的相关权益；相关案例有
浙江医药 引进Ambrx的糖定点偶联技术，
百济神州 引进Zymeworks的HER2双抗ADC ZW49等。
行业发展现状
海外发展现状
全球ADC药物市场增长迅速。2014年全球ADC药物市场规模为4.6亿美元，2020年ADC药物市场已增至25.1亿美元，复合增长约为32.9%；且相关机构预计2025年ADC市场体量可以达到210.7亿美元，复合增长率超过50%。
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国内发展现状
目前国内尚未有ADC药物审批上市且多集中在临床一期和临床；若要测算国内市场，以目前国际上已上市的药物主要适应症淋巴癌和乳腺癌为基准，预计2020年我国ADC市场空间为32.6亿元人民币，每年以3%左右的增速增长。
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医药生物行业抗体偶联药物（ADC）专题分析报告：渐入佳境（50页）-原
创力 文档
max.book118.com/html/2020/0701/6135201001002214.shtm
产业链分析
ADC药物产业链与许多
创新药行业类似，上游主要是大型药厂，如罗氏、西雅图遗传等；中游行业主要是CDMO企业，提供药物生产工艺优化、合同制造及质量控制保证等；下游即为CSO，通过分销药品获得分成，并且一同承担销售成本。
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财通证券 行业政策导向
政策方面来讲，与ADC行业相关的政策主要集中在降低上市风险以及注册审批时间，相关研究机构整理了以下几点：
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行业市场分析
ADC治疗效果好，市场潜力大，是目前的研发热点。根据相关统计，目前全球有156款ADC药物处于研发中；目前有11款药物处于临床III期阶段，其余多数均处于临床I期。我国ADC药物起步较晚，目前有38款药物，目前多处于临床I期及之前的阶段。
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从在研ADC药物适应症分布来看，实体瘤领域为热门研究领域，共有135款ADC产品在研，占全部在研药物的87%。随着抗体筛选技术和基因工程的进步，ADC药物的特异性和稳定性增加，适应症逐渐从肿瘤治疗往其他疾病方向发展，目前已拓展至感染、自身免疫以及代谢疾病等方向。
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从靶点布局来看，ADC药物研发集中在成熟靶点，主要是已有上市ADC药物或者已在其他疗法中得到验证的靶点。上市药物数量最多且在研药物数量最多的靶点是HER2靶点，共有26款药物；排名第二的热门靶点为EGFR靶点，目前共有一款药物上市，同时有6款药物处于临床I期。
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国内靶点布局来看，药物研发主要布局在HER2和TROP2靶点。其中针对HER2靶点的在研药物有13款，占所有药物的34%；其他未有产品上市的靶点我国企业也有布局，如c-Met、ROR1、MUC1 等靶点。
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行业进入壁垒
ADC药物的研发壁垒高，研发机构需要攻克一系列难题，才能完成药物的研制。
ADC概念已提出100多年，但是目前全球药物仍处于早期阶段，主要原因就是开发难度大，技术壁垒高。ADC进入人体后要克服的技术难点有以下：
药物到达细胞表面识别结合抗原，对细胞表面抗原的密度和肿瘤特异性有较高的要求；
ADC抗原复合物被细胞内化，要求ADC药物具有较高的内化效率；
ADC药物被溶酶体降解并释放毒素，这一步需要有效载荷能够快速脱落并且从溶酶体中逃逸；
毒素触达细胞内药物靶标从而杀死细胞，这一步需要毒素具有较强毒性能够杀死细胞；
细胞死亡并释放毒素临近细胞，这一步需要毒素能够穿透细胞膜从而发挥旁杀者效应。
而要解决这些问题，主要还是要看ADC药物的组合技术：
就靶点选择来看，靶点需要有高特异性且不易脱落、表达密度高且具有内化特点；选择的抗体需要有低免疫原性、具有较长半衰期且具有合适的抗体亲和力及控制；连接物需要有高稳定性，不在血液中脱落、降低脱靶毒性、对极性和药效及产品的均质性都有一定的考验；毒素需要有较大杀伤力且不会在细胞内降解。
ADC对靶点有较高的内吞要求，需要较高的内吞效率才能递送药物，由于其毒性大的原因对靶点特异性也有一定的要求，所以靶点位置仅限于膜蛋白且需要被抗体识别和结合。由于靶点选择要求过高，也导致了目前研发产品多集中在已验证靶点或者有已上市靶点的赛道上。
抗体方面，要提高免疫原性需要选择合适的抗体来源。目前市场上正在开发或已上市药物的抗体来源主要是全人源化（100%人类）和人源化（95%人类和5%鼠类）类型的抗体，相对于早期的100%鼠类抗体进化明显。
抗体的半衰期和效应子功能问题主要与抗体亚型有关。目前市面上开发治疗药物的抗体类型主要是lgG类型；而在lgG抗体的亚型中，lgG1和lgG4是ADC主要选择的抗体；lgG1具有更强的激活抗体依赖的细胞毒性和补体依赖的细胞毒性效应，而lgG4可以形成新的双特异性抗体，且稳定性较低。
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连接子方面，连接子关系到药物稳定性和治疗窗口的关键之一。连接子需要在未到达肿瘤细胞之前，确保ADC在血液循环中的完整性，避免提前释放毒素导致脱靶毒性，影响ADC药物的治疗窗口。
目前连接子的研发方向主要集中在提高连接子的亲水性和增加连接子有效载荷的承载数量。目前已证明ADC疏水性的增加与ADC清除率的增加有关，而ADC的清除率可以通过接头-药物设计进行修改，因此有望通过增加连接子亲水性降低由于药物抗体比（DAR）增加而导致的清楚。迄今为止开发的ADC药物连接子多为单个有效载荷，然而最近的研究表明抗体可以与两个以上的有效载荷相关联，从而提高药物效力。
毒素是发挥肿瘤杀伤的主力军。ADC药物中对于毒素的要求是必须具有较为清晰的作用机制、较小的分子量、较高的细胞毒性，并且采用化学方式偶联到抗体上后仍能保留抗肿瘤的活性。
目前ADC药物所采用的细胞毒素主要分为DNA损伤剂和
微软 管蛋白抑制剂。微软管蛋白抑制剂的作用机制是抑制微管蛋白的聚合或促进微管蛋白的聚合，从而干扰肿瘤细胞有丝分裂。DNA损伤剂可以靶向在肿瘤上低水平表达的抗原，并且能够杀伤处于任何细胞周期的靶细胞。从毒素上来看，ADC毒素至少要到nM级别，目前毒素最大的DNA破坏剂是PBD，PBD杀死细胞的方法是与癌细胞DNA的特定靶标结合并交联。因此可以仿制肿瘤细胞增殖而不使其DNA螺旋变形，避免了耐药现象的方式。
偶联方式决定着ADC药物的生物学活性、耐受性及稳定性。如果偶联的细胞毒素过少，则会降低其生物活性和疗效；过多则增加ADC血液中的清除率及安全性风险。
目前市面上的ADC药物主要采用随机偶联和定向偶联，随机偶联会产生具有不同DAR的ADC的异质混合物，导致最终成品中ADC药物有效性不一，影响药物整体疗效和剂量。而定点偶联的DAR较为明确，最终成品的一致性评价较高。
除研发壁垒外，复杂的工艺与质量控制也增加了中游行业（CDMO)的进入门槛。
ADC药物制药步骤包括：
连接子和小分子药物作为药物中间体的生产
将连接子-小分子中间体与抗体相偶联
去除未连接小分子药物和裸抗，并且去除有机溶剂杂质
根据产品配方，配置成能够使用前的ADC原液，并且进行冻干定型
对杂质和稳定性进行检测，最后通过放行质量检测才能销售。
上述步骤包括了单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等过程，工艺比较复杂。
对于生产工艺验证方面，无论是从质量控制和质量保证两个维度来看，要求都十分复杂：
生产工艺质量控制方面需要对
单抗药物的理化异质性、结构完整性、氨基酸序列、高级结构、糖基化修饰等进行检测；需要对连接子的外观性状、结构、理化性质、纯度、含量等进行检测；需要对小分子药物的可偶联杂质和手性异构体，未知杂质、小分子药物的稳定性进行检测。
生产工艺质量保证方面需要对单抗的生产工艺的一致性、感染性因子灭活或去除、制品和工艺杂质的去除、制品和工艺杂质的去除等进行保证；连接子方面，需要对产品质量的稳定性和批间一致性、生产工艺一致性、杂质限度等进行保证；需要对小分子药物的产品质量的稳定性和批间一致性，生产工艺一致性、杂志限度等进行保证。
从药物质量控制方面来看，DAR是ADC药物的质量关键因素。如果DAR太低，细胞毒素就会变小，起不到杀伤肿瘤的作用；若DAR太高，会引起免疫系统的识别从而被清除。所以DAR影响着ADC药物的安全性和有效性、DAR的均一性直接影响到药物的同质性，因此应该控制在一个适当的狭窄范围来确保产品的一致性。
其他关键质量因素包括DNA种类组成的毒性、药代动力学和安全性，游离药物的安全性，聚合物或片段的免疫原性、药代动力学、毒性及残留溶剂的安全性。
ADC的药效学、药代动力学和安全性评价也较为复杂，即使作用于相同靶点的ADC，由于其识别的抗原表位、连接位点、连接子以及小分子药物的不同，其作用机制、血浆稳定性、体内代谢过程和毒副反应也会不同。
由于ADC药物的结构复杂性和体内过程的多样性，需要多种检测手段配合来完成药动学所需的 数据检测；同时ADC具有动态变化性，如DAR值会随着时间点的变化而不同。
行业未来发展趋势
HER2靶点趋于成熟，靶点逐步转向乳腺癌以外适应症
目前HER2作为乳腺癌治疗中的重要靶点已有多项药物均有上市，全球共批准两款乳腺癌ADC药物：Kadcyla和Enhertu；除了乳腺癌以外，HER2-ADC药物在胃癌、NSCLC、膀胱癌等方面也有持续的突破，如我国
荣昌生物 的在研药物RC-48也在乳腺癌之外的尿路上皮癌和晚期胃癌方面取得优异疗效；第一三共的Enhertu正在拓展用于HER2表达的多种癌症，包括乳腺癌、NSCLC、结直肠癌、膀胱癌等。
2. TROP2与BCMA靶点已有新药上市，后续有望出现多个me-better类药物上市
由于TROP2在多种癌症类型中高度表达，可以用于治疗多种不同的癌症，因此后续有望看见靶向TROP2的ADC在多项癌症中发挥作用。从第一三共和Immunomedics公司公布的初步临床实验数据来看，靶向TROP2的ADC药物在非小细胞肺癌、尿路上皮癌及乳腺癌其他亚型方面都展现出可喜的疗效。
BCMA靶点是血液瘤治疗中新热门靶点，又名TNFRSF17，该靶点于霍奇金淋巴癌、多发性骨癌等疾病有很大关系，同样也有CAR-T疗法的热门靶点。GSK的Blenrep是全球首个获批的靶向BCMA的ADC药物，从临床数据来看，ADC药物具有治疗复发或难治性疾病方面的潜力。
3. 差异化靶点开拓全新市场
目前有多种新靶点的ADC药物在研，除已有相关药物上市的靶点外，如DLL3, 结合素-4，EFGR等多个靶向的ADC药物处在临床2期和3期中，多个理论靶点将被验证可行性，未来ADC药物靶点将会逐渐增多。
4. ADC技术未来将向XDC方面拓展，非癌症适应症有望成为下一片蓝海
目前大多数 ADC 药物均用来开发肿瘤适应症，然而随着 ADC 设计技术的发展，多家医药公司开始探索使用 ADC 治疗肿瘤学以外的适应症，它们包括
眼科、免疫学、抗感染、内分泌/代谢等疾病领域。 这些治疗非癌症适应症的在研 ADC 目前大部分仍然处于早期开发阶段，但比例逐步增加，在早期开发阶段的比例显着高于临床期开发的比例，未来随着临床前实验逐步向临床中后期推进，非癌症适应症可能成为 ADC 药物开发的下一片“蓝海”。
约翰的城堡
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