陈文明教授:目前多MM主要有三大类治疗药物:蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体。其他类型的药物,例如传统化疗、BCL2抑制剂、CAR-T细胞治疗在治疗MM中的地位亦不容忽视。因为目前MM仍为一个不可治愈的疾病,上述三大类药物治疗后患者仍不可避免的进入复发难治阶段。对于RRMM,临床上仍迫切需要寻找新的治疗途径。
国家I类新药3期临床试验公布,重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(CPT)显著改善RRMM疗效
陈文明教授:尽管MM目前已经有多种新药,但MM仍为一种不可治愈的疾病,有必要研究新的抗骨髓瘤药物,国际国内均正在积极探索一些新的治疗方案。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(T
RAIL )广泛表达于人体的各种组织,可选择性诱导包括MM在内的多种肿瘤细胞凋亡,而对正常细胞无明显的毒性作用,提示TRAIL在MM的治疗中具有潜在的应用前景。骨髓瘤细胞中蛋白酶体通路是主要的诱导细胞凋亡的途径,肿瘤坏死因子相关凋亡通路是次要途径,但患者经过硼替佐米等蛋白酶体抑制剂治疗后,则蛋白酶体通路被完全抑制,而肿瘤坏死因子相关凋亡通路活化,活化后又会反馈抑制骨髓瘤细胞凋亡,出现骨髓瘤耐药。TRAIL可与凋亡受体结合诱导骨髓瘤细胞凋亡,曾一度是国际上的热门研究点,国际上也有很多公司做了相关研究,所研制的药物主要和野生型的TRAIL有相似的结构,或者通过野生的TRAIL演变而来。这样衍生下来的TRAIL半衰期较短,抗肿瘤生物活性较差,大多在1期、2期临床试验后就停止了。
2015年之前便开始探索TRAIL,并将其结构进行改造,改造后其生物活性保留,半衰期延长,抗肿瘤活性得到了明显的提高。中国从2006年开始启动针对多种肿瘤的1期、2期临床研究,证实这个药物有明显的抗肿瘤活性,包括淋巴瘤、骨髓瘤和肺癌等实体肿瘤等,抗骨髓瘤的疗效尤其明显。所以在1期、2期临床试验后,我们做了重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(CPT)联合治疗的探索研究,证实CPT联合沙利度胺和地塞米松有很好的抗肿瘤活性。2015年启动了CPT联合沙利度胺和地塞米松治疗RRMM的多中心3期临床研究。这个试验共有国内49家中心参与,合计入组417例曾接受过至少2个方案治疗后复发或难治的MM患者,按2:1的比例,随机分配至试验组(n=278)和对照组(n=139),分别接受CPT联合沙利度胺和地塞米松方案(TD方案)和安慰剂联合TD方案的治疗。所有患者中,中位既往治疗方案数为3个,约半数的患者曾经接受的治疗方案数≥4个,受试者在参加本研究前全部接受过糖皮质激素治疗,超过70%接受过蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米、卡非佐米)治疗,近85%接受过免疫调节剂(如沙利度胺、来那度胺)治疗,近75%接受过TD或来那度胺联合地塞米松(RD)标准方案治疗。因此,这个试验入组患者既往经过了多次治疗、相对更晚期、更难治。
本试验的主要疗效终点指标为无进展生存期(PFS),关键次要研究终点有总生存(OS)和总体反应率(ORR)等。从PFS来看,中位随访17.2月,试验组PFS较对照组延长约77%,疾病进展风险降低38%,具有显著的统计学意义(5.5月vs.3.1月,风险比(HR=0.619,P<0.0001)。因此,CPT在中位观察17.2个月时,PFS还存在明显的优势,提示其长期疗效仍有优势。从亚组分析来看,既往接受过硼替佐米治疗后复发耐药的患者其疗效更好,这是由于蛋白酶体通路是骨髓瘤的主要凋亡通路,硼替佐米抑制蛋白酶体通路后,肿瘤坏死因子相关凋亡通路活化,因此,CPT治疗疗效更好。此外,CPT试验组对遗传学高危的患者也有明显的PFS获益。从OS来看,试验组中位OS为22.1个月,显著长于对照组中位OS的17.0个月(HR=0.712,P=0.0131)。因此,CPT不仅能带来PFS获益,同时患者的OS也有明显改善。从ORR来看,对照组获得PR或更好缓解率为13.7%,而加了CPT之后达到30.4%。对照组获得微效缓解率为29.5%,而试验组达45.3%。对照组获得VGPR以上有效性的为2.1%,而试验组达14.3%。因此,加了CPT之后有效率得到了明显提高。
安全性方面,CPT治疗耐受性良好。对于肾功能不全的患者,肌酐清除率<60和≥60的患者均可耐受。主要的不良反应为转氨酶升高,主要为1级和2级不良反应,3级以上不良反应少见。血液学不良反应少见。
从这个临床试验的结果来看,患者的PFS、ORR和OS都得到了提高。因此,这个试验说明CPT是一个安全有效的抗骨髓瘤药物。
CPT在MM治疗中前景广阔
陈文明教授:未来希望CPT能在中国获批,使更多的患者从中获益。但从这个临床试验结果来看,CPT联合TD方案治疗RRMM的有效率为30%,PFS延长也有限,未来仍需要进一步提高RRMM患者的疗效。这个临床试验启动时,来那度胺在国内还未上市,临床试验设计了CPT联合TD的治疗方案。而现在药物的可及性提高,未来CPT和来那度胺、硼替佐米等的联合治疗方案将进一步提高RRMM的疗效。所以,CPT未来在治疗MM方面前景非常可观,希望未来为MM患者提供更好的治疗手段、更多的选择。